办法修订解决当务之急

医药观察家：新的《药品注册管理办法》是继2007年10月原国家食药监局发布《药品注册管理办法》（局令第28号）13年之后，这一重要法规的再次更新。在这13年间，我国药品注册经历了怎样的演变？其中存在哪些现实问题？

王恒：上次修订是2007年，刚刚经历了2006年，行业称之为“郑晓萸时代”。那时，中国的新药注册审批实际上是放任自流，一年能审批通过上万个批文，称之为“新药”但实际上不是新药，大部分都是低水平的仿制、改剂型。13年前修正的那一版后，药品注册管理办法严格很多。这一版确实有其非常好的理念，十几年执行的过程中，在新药审评上更严格、更严肃，将我国药品注册的水平提升了一大截。没有临床的合理性、必要性，很难获得新的药品注册证明。不过，这个是双刃剑，也制约了很多新药研发的积极性，包括新药审评的相对滞后。从这次疫情也可以看到，大量针对抗疫的药品加快审评，实际上这跟现在执行严格的管理办法是有冲突的，它不能很快地让市场急需的有效药品能够获得上市。因此，两个办法的修订，正好是当务之急，既坚持了这13年来所说的严肃性、严谨性，又反映出现代的及时性和有效性，纠正了很多双刃剑负面的东西。

杨涛：13年来我国药品注册管理从粗放逐渐走向科学严谨，并提高了准入门槛。我国利用这段时间对2007年前的注册乱象进行了自我的怀柔方式疗伤，同时也清理和处理了大部分遗留问题。更大的变化是，通过药品注册管理办法的导向性，采用多种措施鼓励药品研发创新；药品注册管理办法也逐渐从“静态”管理向“动态”管理发展，管理企业闲置休眠文号等。

这13年中，药品注册管理采用了标准提高与淘汰结合，有效提升了我国的药品质量水平，同时药品注册分类也发生了巨变；药品注册管理办法从“形式严管”向“事实严管”过渡，从“一审管终身”到动态监管，从产品的单个阶段管理到产品全生命周期管理；从多头管理责任不清，到逐渐明晰管理线条与体系，管理权限的变化，国家和省局的责任划分更加清楚。“沟通”从暗中过渡到法规中规定的阳光“沟通制度”；原辅料及包材与制剂从各自担责到由制剂持有人担责的变化。

现实问题是，如何将原则性的管理办法变为可实施操作的流程、标准，这需要大量的后续实施文件来支撑；另外追责还是不明确，处罚的力度依然不强。

黄兵：我国的药品注册经过不断补充和接替，逐步形成药品监督管理注册体系办法，构成了独立的药品注册管理法规体系。近十年来，药品申报堆积数量大幅减少，申报质量不断提高，申报机构也更加趋于理性。但就目前来讲，很多药品闲置重复的数量还比较多，部分产品由于质量标准的变化导致可实施、可操作性比较差，国家应该根据实际情况对现有批文进行清理和整顿，一方面有利于创新药、仿制药的申报，以及中药创新，另一方面也应该淘汰落后的产品，净化药品批文的环境。

药品注册管理打开新口子

医药观察家：在全面落实药品上市许可持有人制度方面，明确申请人为能够承担相应责任的企业或者药品研制机构等，要求建立药品质量保证体系，对药品的全生命周期进行管理，开展上市后研究，承担上市药品的安全有效和质量责任。两部新规章落实后会给持有人带来哪些变化？持有人又该如何承担好接下来的重任？

黄兵：与2007版相比，新办法引入了很多新的理念和制度措施，药品上市许可持有人制度，以及优化审评审批等，都是创新、进步。全面落实药品上市许可持有人制度，对申请人、药品研发机构等都明确了应该承担的相关责任，要求他们建立药品质量保证体系，特别提到了对药品的全生命周期进行管理，开展上市后研究，承担上市药品的安全有效和质量责任。根本性的变化是将进一步激活药品的研发市场，打通药品研发、生产、营销通路，更加符合药品市场经营原则。

王恒：持有人制度为药品注册管理打开了一个新的口子，鼓励科学家、研发机构，没有生产能力或者不擅长生产，但是在他们的研发领域非常擅长的这些人申报创新药，在药品研发上有所突破，将来也可以从中受益，这是一种积极的影响。但这里的持有人和通常理解的上市许可持有人有些不同。以往认为的持有人是在注册环节承担更多的责任，而在实际中是生产环节的问题，生产厂家承担更大的责任。两部新规章出来后，持有人从注册开始就要承担重要的责任。持有人不仅要提出药品的合理性，同时在生产环节有质量监管的责任。这从多角度保证了药品质量，既鼓励研发的积极性，又怕这方面再放开以后造成集体失控。在药品质量上，再严格的管控都不过分，这是好的制度。

杨涛：两部新规进一步明确了持有人的责任主体，无处推脱的责任，所以作为持有人，必须设计自己的防火墙。

医药观察家：在优化审评审批工作流程方面，新办法要求做好药品注册受理、审评、核查和检验等各环节的衔接，将原来的审评、核查和检验由“串联”改成“并联”。请问，“串联”“并联”的具体含义是什么？由“串联”改成“并联”的原因包含哪些？

杨涛：主要原因是这次修订《办法》，对行业内普遍关心的药品注册时限进行了明确与优化：首先明确药品注册管理各环节各部门的职责，做好药品注册受理、审评、核查和检验等的衔接，提高药品注册效率和注册时限的可预期性。其次是明晰各项具体工作对应的负责部门，将各项具体工作明确到具体负责的有关单位，做到每件事情有人管。最后是将原来的审评、核查和检验由“串联”改成“并联”，其实“串联”与“并联”只是一个概念上的说法，明确时限做到确保总时间可控而已，本次管理办法规定在审评时限的200日内，明确审评过程中提出核查检验启动时间点为受理后40日内，完成时间点为审评时限结束前40日，保证总时限可控。

黄兵：由“串联”改成“并联”是新办法很重要的亮点之一。“串联”是把原件逐个、顺势连接起来，“并联”则是把原件并列连接起来，原来是一前一后，现在是同步开展，明确审评时限，提高药品注册效率和注册时限的预期性，这样既明确了检查、检验启动时间点，又明确了完成的时间点，大幅缩短了审评审批的总时间。这将进一步激发相关企业研发创新的积极性，加快研发创新的速度。

王恒：这也是所提到的双刃剑其中制约的一方面。以往我国药品的注册从受理到审评到核查到检验，是一环一环下来的，所以称之为“串联”，由于效率不高，导致现在积压了很多的新药，审批部门和企业都对此着急。而从“串联”改成“并联”，就意味着这些环节里面凡是可以同步的都同步进行，实际上解决了审评效率的问题。这个制度凸显了国家效率的提升，是一个好的改革。

医药观察家：优化审评审批还提出设立突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批、特别审批四个加快通道，明确审评时限，提高药品注册效率和注册时限的预期性。按照风险管理的原则落实“放管服”要求，对变更实行分类管理。您如何看待这一新规？这对于提高药品注册效率有何意义？

王恒：“串联”到“并联”是加快所有药品的注册效率，但在所有药品的申请中，有几类药是临床特别必需的、紧迫的，例如突破性治疗药物，在此次新冠肺炎疫情影响下，临床急需突破性治疗药物，如果在加快审评的基础上，又给特殊的加快通道，就能拯救更多人的生命，这不仅涉及中国，还涉及全球。在加快药品审评效率的基础上又特别开设四个绿色通道，是与时俱进，是在十几年的执行过程中，慢慢发现有几种情况，按部就班的审评是不及时的，所以要加快，专门设立一个绿色通道。

杨涛：这是国际惯例，从实际出发，比如这次新冠肺炎疫情中的疫苗研发等，在特殊情况下给予绿色快速通道。这样的措施有利于国家在特殊时期快速获得疾病防控的药品，但是绿色快速通道不能以牺牲步骤和安全有效为代价。

黄兵：“放管服”是中央提出的逐步放权，放管结合，优化服务。这一新规是属于“特事特办”，分类管理，不搞“一刀切”，简政放权，创新药品注册的一个管理方式，对提高药品的注册效率有重大的意义。

完善药品全生命周期管理闭环

医药观察家：在落实全生命周期管理要求方面，新办法提出强化药品研制、注册和上市后监管。其中上市后监管是新增设的内容。请问，强调药品上市后监管的原因是什么？将从哪几个方面着手发力？

黄兵：我国的药品在上市以后，后期的监管是比较薄弱的环节。上市后监管在药品监管方面是比较大的创新。如全生命周期管理，在加强药品从研制上市到上市后的管理，再到药品注册证的注销等各个环节落实了很多以前都没有的制度。这个制度一是能够保障监督检查的工作质量，二是明确时效实现要求处理措施，三是监测药品上市后变更的再度创新，四是强化药品注册管理，五是强化责任追究，六是将药品质量管理风险防控和责任赔偿贯彻于整个药品生命周期。强调药品上市后研究和变更管理的相关要求，要求持有人主动开展上市后研究，对于药品的安全性、有效性和质量可控性都进一步确证，加强对上市药品的持续管理，明确药品上市后的申报、报备、研究，还包括不良反应报告的处理，这些都体现了在药品整个追溯体系上是一个非常大的突破。

王恒：药品需经过3期临床，确定了安全性、有效性后才能上市，但很多药品的不良反应是在上市以后才慢慢显露出来，原因在于上市前药品做的临床例数很有限，而上市被大规模使用后，涉及面就很广，在大量使用的基础上，很多不良反应就慢慢显现出来，造成后果还很严重。所以，强调全生命周期管理是一个很好的概念。以往都是注重药品研制注册的执行，如今加强上市后监管，就能及时发现市场上流通的、已经在使用的药品的瑕疵缺陷，及时制止这些药品给临床带来危害。现在修改药品说明书，如增加使用限制、注意事项，或撤销临床批件等，都是为了保证用药安全。事实上，上市后监管比上市前监管更重要，因为药品在真实世界的临床当中使用后暴露出来的问题才是最真实的。药品上市后监管，是完善了药品生命周期的末端。以往只管审批不管后期，不注重后期市场使用效果，现在将市场反馈纳入进来，等于是责任一追到底，完善了检查管理闭环。

杨涛：落实药品全生命周期管理是非常正确和有价值的措施，上市后监管是最有效的措施。上市后监管应该从上市后安全性再评价（包括不良反应申报）、上市后疗效再评价等措施，以及制造工艺符合性核查、工艺提升研究等方面入手。

医药观察家：从药品研制、注册到上市后监管，新办法提出了一系列具体措施落实药品全生命周期管理。那么，实施药品全生命周期监督是否有难度？这是否意味着一个成熟的药品追溯体系的建立？

王恒：在监管执行上确实存在难度。药品在上市前是归药监部门管理，而药品上市以后，使用单位是在医院，归属卫健委管理，跨着部门。在执行落地的过程中，两个部门怎么衔接等，可能是需要下一步完善的。增加上市后监管，或者叫上市后再评价，对于客观评价一个药品特别关键。上市再评价以后发现问题，就可以及时提出用药警示，在多数情况下修改说明书，有的甚至要被召回。现在很多药品说明书对不良反应等都是很简单的一句话。那么，未来药品说明书，尤其是在不良反应、不适应证方面就要及时修订，只有这样才能保证药品正确使用，使药品真正起到药的作用，否则众多副作用都反馈在市场上，对药品的发展生命周期也不利。

黄兵：有难度。新办法只是出台了相关的概念，却没有相关落地和实施细节的可操作的具体措施，一个成熟的药追溯体系的建立，现在只是打开了一扇门，还有很多要进行研究。

杨涛：药品全生命周期管理执行起来没有难度，只要监管部门决心坚定、职责落实到位、手段强硬、追责到底。我认为这不意味着就建成了一个成熟的药品追溯系统，全生命周期管理只是追溯系统的一部分，也可以说追溯系统是药品全生命周期管理中的一部分，主要看从哪个角度来说。

医药观察家：在强化责任追究方面，新办法要求细化处罚情形，严厉打击数据造假等违法违规行为。请问，哪些环节最容易出现数据造假行为？这种行为在业内产生了怎样的影响？

王恒：数据造假包含两个方面。第一，上市前的数据造假，通常是为了药品加快上市。上市之前药品要做3期临床，并汇总数据结果。其中，由于进度的要求，企业着急，药监审批部门又要求有效率，就容易导致一些来不及做或者质量不高的数据被造到正规的报告里，蒙混过关。第二，上市后的很多不良反应数据不真实，由于医院没有申报的动力，以及社会的方方面面等各种影响因素，导致数据不全面或者不真实，最后影响到药品的注册、上市后的使用、上市后再评价。数据造假在行业的影响非常恶劣。在假数据的基础上得出的结论是靠不住的，恰恰这种靠不住的结论会对更广泛的使用人群产生健康损害。

杨涛：在注册全过程中均存在数据造假行为，包括工艺配方及工艺参数等。由于注册时工艺参数造假，导致过去很多产品在后期产业化生产时按照报批工艺无法生产出合格的产品，企业持续作假。

中药还有很长的路要走

医药观察家：《药品注册管理办法》还表示要建立和完善符合中药特点的注册管理制度和技术评价体系，鼓励运用现代科学技术和传统研究方法研制中药，加强中药质量控制，提高中药临床试验水平。中药单独建立一套评价方案的考量有哪些？还有哪些难题待解？

王恒：在新冠肺炎时期，国家大力提倡中药，很多单位、专家对中药的看法完全改变，中药也因此迎来发展的一个契机。但并不是说中药发展到今天就没有任何问题，从研发，到中间的质量控制，还是缺乏新的客观评价手段，都存在不足。例如，中药材或者叫原药材的农药残留、重金属残留问题至今还是个毒瘤般的存在。此外，中药成分繁杂，中药材的质量监管也会很困难。因此，评价体系的建立应考量以下几个因素：

第一，来源，就是原药材。首先，来源要可靠。通过技术手段，设置指标来检测农药残留、重金属残留等，强化要求，保障来源可靠；其次，质量可溯源，不同的药材在不同产地的有效成分含量不同，一旦出现问题要能够做到质量的可溯源。

第二，在生产环节，利用数字化的质量控制，做到批批一致。中药生产应像化学药一样，利用数字化指标来检测。在生产环节设置硬指标，做到数字化控制，甭管天南海北来的原药材，只有符合硬指标了，才能进入生产环节。这样每一个生产批次的药的监管数字就能够做到一致，也就是批批一致。

第三，在中药临床使用上、药效学的评价上不如西药客观，因此，中药在临床使用上需要增加几方面的研究。首先，现代药理学研究。中药可以拿出有效部分、有效成分等进行现代药理学研究。其次，现在无论是国内还是国外，对于复杂成分药品通常会采用网络药理学，即把药的所有化学成分拎出来，研究清楚每一个成分的作用。而如果能够在网络药理学的基础上，就中药里的成分，再研究清楚成分之间的药效搭配、比例等关系，那就能使中药更加客观。我个人把这称之为“结构药理学”。最后，药品经济学也是比较受关注的问题。例如此次疫情期间，如果患者没有使用中药，就有可能发展成重症患者，而医治重症患者可能需要花费上百万元。如此一对比，经济学的问题就出来了。所以，中药也要加强药品经济学方面研究。

黄兵：中医药本身就是我国民族瑰宝，是近代以来所有医药人的智慧结晶。中药单独建立一套评价方案，是为了弘扬中医中药文化，贯彻落实国家战略方针，为中医药创新提供优质的土壤。但中药的不足还有很多，还有很长的路要走。例如，在人才培养方面，中医中药的人才匮乏等，都面临困难。但我想只要共同努力，相信这些问题都能够得到解决。新办法的实施落地，会大大提升整个行业的活力，给医药行业带来新的活力。研发、生产、销售各个环节，也都会用非常积极的心态去拥抱这个变化。

杨涛：中药极其特殊，必须单独建立一套评价方案，因为按照化药的方法一旦严格执行，中药将寸步难行，也会使得监管机构处于尴尬局面。中药最难解决的问题是中药材的质量稳定性，这个源头问题不解决，后续做得再完美也只是形式主义。